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Redifférenciation : une avancée majeure ?

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Pierre49hors ligne
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MessageRedifférenciation : une avancée majeure ?

 (p517052)
Posté le: 24. Oct 2019, 01:51
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Bonjour,

en faisant des recherches sur internet, j'ai trouvé récemment un article très intéressant (mais franchement difficile à lire pour le profane que je suis) dans lequel des chercheurs anglais identifient certains mécanismes qui font que l'iode radio-actif ira ou n'ira pas au cœur des cellules thyroïdiennes pour les détruire: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/622241v1Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

En résumé, le transport de l'iode dans les cellules est contrôlé par des protéines qui sont soit trop nombreuses, soit pas assez nombreuses dans les cellules qui ne captent pas l'iode. Ils identifient notamment 2 protéines, l'une appelée VCP, l'autre ARF4 qui jouent ce rôle clé. La VCP est trop présente alors que l'ARF4 ne l'est pas assez. Or il existe un médicament, déjà autorisé, qui inhibe la production de la VCP. Et ils montrent in vitro que cela augmente considérablement la captation d'iode radio-actif en augmentant le temps de présence de l'iode dans la région où elle doit être pour aller au cœur des cellules thyroïdiennes.

Plus important encore, l'ARF4 n'est pas assez représentée, surtout en cas de mutation génétique de type BRAF-V600. Il faut savoir que nous sommes nombreux à avoir cette mutation génétique, ce qui est en général vu comme plutôt négatif. C'est la mutation la plus fréquente pour les cancers thyroïdiens de type papillaire. Le problème est que les chercheurs n'ont pas encore identifié de molécule qui stimule ou remplace la protéine ARF4. Mais c'est clairement une découverte majeure car c'est bien cette protéine qui semble contrôler le fait que l'iode pénètre la membrane cellulaire.

Cet article me semble très prometteur et surtout doit donner du courage et de l'espoir à tous ceux dont le cancer ne répond pas/plus à l'iode. D'abord, il montre que la recherche avance et je trouve fantastique toute l'intelligence et la technique qui sont déployées pour avancer. Ensuite, il faut savoir que l'iode, qui est si efficace pour détruire les cellules thyroïdiennes, est un sujet de recherche important car l'espoir est de réussir à faire en sorte que d'autres types de cancer (dont certaines métastases de cancer du sein) puisse capter l'iode. Le moteur de ces recherches dépasse donc largement le cas particulier du cancer de la thyroide. Enfin, si ces recherches avancent (via des essais thérapeutiques et via la decouverte de nouvelles molécules), la perspective est d'avoir un traitement médicamenteux probablement assez court, avant une cure d'iode classique.

Si d'autres ont des références sur l'état des recherches sur la re-différentiation, et sur d'éventuels essais en cours, cela m'intéresse.

Pierre49
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Beatehors ligne
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 (p517091)
Posté le: 24. Oct 2019, 16:23
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Bonjour Pierre,

et bienvenu sur le forum !

Très intéressant, tes recherches !

Et en effet, essayer de "redifférencier" les cellules tumorales, les amener à fixer de nouveau l'iode, pour ensuite pouvoir les visualiser et, surtout, les détruire, est l'un des grands axes de la recherche sur le cancer de la thyroïde, en ce moment.

Il y a déjà pas mal d'années, on essayait de faire cela avec l'acide rétinoïque (Roaccutane), nous avons des patients sur le forum chez qui ça a fonctionné (notamment une jeune femme de Lyon, cancer à l'adolescence, avec métastases pulmonaires, chez qui cela a permis une stabilisation : TG toujours faiblement détectable, mais métastases qui ne bougent plus, elle a pu se marier, faire des enfants... TG et ganglions sous surveillance, mais sinon tout va bien ! Lien à l'intérieur du forumsamantha)

Actuellement, ce sont d'autres molécules qui sont à l'essai (le Roaccutane n'était apparemment pas souvent efficace, et avait un certain nombre d'effets indésirables).

Je viens de regarder dans le registre des essais cliniques :
https://www.e-cancer.fr/Patients-et.....stre-des-essais-cliniquesLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

Je n'ai pas trop le temps de chercher, je crois qu'en ce moment il n'y a pas d'essai en cours à ce sujet, en France ? Mais il y en a sans doute ailleurs ?

Je t'avoue que je ne suis pas du tout scientifique, et ai beaucoup de mal à comprendre tous ces mécanismes, avec les mutations, les différentes protéines etc...

Je viens de trouver une présentation très récente (2019) :

https://www.mednuc.net/redifferenciation-des-cancers-thyroidiens/Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

Ca parle du Sélumetinib, avec lequel il y a eu une étude aux USA et au Canada, récemment terminée : https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00559949Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

Nous en avons d'ailleurs parlé sur le forum, en 2014 : Lien à l'intérieur du forumEssai clinique : Selumetinib avant l'iode 131

Je ne sais pas trop ce qui est en cours (ou prévu) dans ce domaine, en ce moment, mais je peux me renseigner auprès des membres du réseau TuThyRef, tumeurs thyroïdiennes refractaires - notre association fait partie du "comité de pilotage", car il fallait que les patients y soient représentés, ce qui permet d'avoir des contacts directs et de pouvoir leur demander des conseils techniques etc.

Il y a quelques articles, listes d'essais etc sur leur site (en cours de mise à jour) : http://www.tuthyref.comLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

Si tu es calé dans ce domaine, et motivé pour faire des recherches, trouver des articles et explications, cela nous sera très utile sur le forum, car nous sommes une toute petite équipe, totalement débordée - toute aide sera la bienvenue !

A bientôt !

Beate
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Pierre49hors ligne
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 (p517112)
Posté le: 24. Oct 2019, 18:50
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Merci Beate pour ces renseignements.

C'est un sujet qui m'intéresse puisqu'on m'a trouvé un petit ganglion qui ne fixait pas l'iode au moment de la cure d'iode post TT, situé du côté où je n'ai pas eu de curage.

J'espère qu'il sera enlevé rapidement mais en attendant (la RCP), je me renseigne sur l'état des recherches sur la redifférentiation. Et comme je suis chercheur (mais pas en bio !), j'aime bien comprendre. Je vais essayer de me former un peu plus pour avoir un vue d'ensemble des processus impliqués et des voies de recherche donc le matériel auquel tu fais référence me sera très utile. Si j'y arrive, j'essaierai de te soumettre une synthèse pour le forum.

Pierre
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tana14hors ligne
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 (p517125)
Posté le: 24. Oct 2019, 20:28
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Bonjour Pierre
ton nodule pourrait-il être parathyroidien, cela expiiquerait qu'il ne fixe pas l'iode ? Pendant deux mois ils ont dit que j'avais un cancer thyroidien (ehographie, biopsie) jusqu'a ce qu'ils testent mon calcium et s'apercoivent de leur erreur ? Bonne recherche.
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Pierre49hors ligne
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 (p517133)
Posté le: 24. Oct 2019, 21:45
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Tana,

la tumeur était bien un carcinome papillaire de la thyroide. C'est un ganglion qui ne fixe pas l'iode J'ai eu la chance que mes parathyroïdes ne soient pas endommagées dans l'opération. Pas de problème de calcium, au-delà de quelques jours après l'opération pendant lesquels elles avaient dû un peu souffrir. J'espère que tu arrives à gérer ce problème.

Pierre
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tana14hors ligne
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 (p517136)
Posté le: 24. Oct 2019, 22:02
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Désolée Pierre mais pourquoi le ganglion fixerait l'iode je croyais que seules les cellules thyroidiennes le faisaient? Mon nodule de 4 cm était un cancer parathyroidien mais sans traitement d'iode radioactif j'ai récidivé 4 ans après d'ou seconde opération et radiotherapie. Difficle d'enrayer complètement sans iode radioactif.
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Pierre49hors ligne
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 (p517141)
Posté le: 24. Oct 2019, 23:20
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En fait les cellules thyroïdiennes cancereuses ont tendance à vouloir sortir de la thyroïde et à envahir le système lymphatique dont font partie les ganglions. Ceux ci sont donc infiltrés par ces cellules. Si elles conservent leurs propriétés thyroïdiennes classiques, elles fixent l’iode. Mais parfois elles évoluent et ne fixent pas bien ou pas du tout l’iode. Il faut alors aller vers d’autres traitements, comme pour ton cancer qui ne bénéficie pas de l’iode apparemment. Mais certains traitements focaux (dirigés vers une région bien délimitée du corps) peuvent être très efficaces pour éliminer les cellules restantes ou éviter leur développement. Pierre
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Pierre49hors ligne
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 (p517173)
Posté le: 25. Oct 2019, 16:50
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Je complète un peu l'information de ce fil de discussion :

jusqu'à 50% des patients atteints de cancer papillaire de la thyroide ont une mutation BRAF-V600E. En général, elle est indiquée dans le compte-rendu post-opératoire après analyse de la thyroide. Elle joue un rôle important dans le fait de ne plus capter l'iode radio-actif que l'on reçoit durant la cure d'iode. Pour les cancers à faible risque de récidive pour lesquels la chirurgie a fait le travail, cela n'est pas forcément un problème. Et d'ailleurs on ne propose pas forcément de cure d'iode. Pour ceux qui ont des ganglions touchés, ce qui est fréquent, ou qui ont des métastases à distance, ce qui l'est moins, c'est plus embêtant, même si d'autres traitements ciblés existent.

Cette mutation génétique diminue la présence d'une protéine, appelée NIS (Sodium Iodide Symporter) dans les cellules thyroidiennes, où qu'elles se trouvent dans le corps. Cette NIS joue un rôle déterminant pour que l'iode que l'on ingère rentre dans les cellules thyroidiennes et, parce qu'il est radio-actif, fasse son travail et tue les cellules.

Ces dernières années, on a trouvé un moyen d'augmenter considérablement la présence de NIS dans les cellules thyroidiennes grâce à de nouveaux médicaments qu'on apelle globalement des inhibiteurs de protéine kinase. Ce qui semble marcher le mieux, c'est l'association de 2 médicaments :
le dabrafenib et le trametinib. Chacun a son rôle pour contrer l'action du gène muté BRAF-V600E qui perturbe la production de NIS.

Une étude a montré que la quantité de NIS est multipliée en moyenne par 4 grâce à ces médicaments pour des cellules qui n'en produisaient plus beaucoup. Un nouveau type de traitementest donc en train d'être validé par des essais thérapeutiques: après 4 à 6 semaines de ces médicaments, la cure d'iode classique a lieu. Les premiers tests réalisés sur un petit nombre de patients viennent d'être publiés ce mois-ci et cela marche bien puisque la scintigraphie post-iode fait apparaitre les cellules qui ont bien capté l'iode:
https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/thy.2019.0143Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

Plus intéressant encore, un essai a lieu en ce moment à l'IGR, appelé MERAIODE pour valider cette approche sur un grand nombre de cas (environ 80) et avec un suivi rigoureux de l'efficacité de la cure d'iode. La période de recrutement prévue était de Aout 2017 à Aout 2019 et l'étude dure 18 mois. D'ici 2 à 3, il pourrait donc y avoir des perspectives de traitement pour ceux qui ne captent plus l'iode.

L'article, lui aussi de 2019, que j'évoque au début de ce post représente une découverte qui pourrait mener à des traitements venant renforcer cette approche en cours de validation: les chercheurs se sont rendus compte qu'il ne suffisait pas forcément d'avoir plus de NIS dans les cellules thyroidiennes pour qu'elles permettent à l'iode d'y pénétrer. Il faut en plus que le NIS soit transporté vers la paroi de la cellule, là où elle va pemettre à l'iode de passer. Or en cas de mutation BRAF-V600E, ce transport ne semble pas bien fontionner parce que d'autres protéines, VCP et ARF4, ne sont pas en bonne quantité.

Cela suggère qu'à terme la stratégie pourrait être de combiner ces deux approches pour d'une part rétablir le NIS (dabrafenib+trametinib) et d'autre part pour renforcer son efficacité dans le transport de l'iode (en inhibant la VCP avec les médicaments existants et en renforçant la présence d'ARF4 si on découvre une molécule ayant cette capacité !).

Enfin il faut savoir que l'association des médicaments dabrafenib et trametinib a été approuvée l'an dernier aux USA pour le traitement des cancers anaplasiques de la thyroide dont ils arrivent à freiner/stopper la progression dans 70% des cas. Ils sont aussi approuvés depuis plusieurs années pour stabiliser certains cancers de la peau, les mélanomes, qui dans près de 90% des cas sont associés à une mutation BRAF. Notez que la perspective est différente pour les cancers papillaires de la thyroide car, grâce à l'iode radio-actif, l'objectif est bien de soigner la maladie et pas seulement de ralentir ou stopper sa progression.

Pierre
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Pierre49hors ligne
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 (p517176)
Posté le: 25. Oct 2019, 17:21
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La référence de l'article qui montre que dabrafenib+trametinib multiplient par 4 (en moyenne) la quantité de NIS dans les cellules thyroïdiennes :
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31585718Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre
Il date lui aussi d'Octobre 2019.
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Lola31hors ligne
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 (p518777)
Posté le: 16. Nov 2019, 13:00
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Bonjour,
Merci bcp pour toutes ces infos et ce travail de vulgarisation (bien que j'avoue ne pas tout comprendre dans le détail mais ça donne quand même une explication générale des processus).
Je me permets d'indiquer ce post à d'autres personnes du forum réfractaires à l'iode.
Merci encore pour le partage. Lola.
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Pierre49hors ligne
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 (p518859)
Posté le: 17. Nov 2019, 12:17
Merci. Ce message m'a été utile ! dit : Lola31
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Bonjour Lola,
C’est certain, il y a de l’espoir pour ceux qui sont réfractaires à l’iode. J’ai vu que tu vas pouvoir être re opérée rapidement. C’est une super nouvelle. Il faut y aller la fleur au fusil ! Plus on arrive à stopper par la chirurgie ou a freiner la maladie, plus on de chances de pouvoir bénéficier de ces découvertes thérapeutiques. Dans mon cas (je suis aussi réfractaire) pas de re-operation pour le moment, des ganglions trop petits et dans des zones pas menaçantes. Si cela se développe, il sera toujours temps d’operer. On pense bien à toi.

Pierre
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 (p536319)
Posté le: 06. Aoû 2020, 11:02
Merci. Ce message m'a été utile ! ont dit : Valériane, Lola31
Répondre en citant

Bonjour,

de nouveaux résultats sur la re-diférenciation (rendre de nouveau sensible au traitement à l'iode radio-actif ceux qui ne le sont plus) sont en cours de publication par l'Université de Birmingham et je voulais en faire un petit résumé car cela peut intéresser une vaste catégorie de malades.

Ils montrent que la combinaison de 2 médicaments, un anti-histaminique d'usage courant, l'ebastine, qui est prescrit pour la rhinite allergique, et le SAHA, un anti-cancéreux utilisé pour diverses chimio, rendent les cellules thyroidiennes capables de capter l'iode alors qu'elle ne l'étaient plus à cause de la mutation génétique BRAF V600E qui est présente dans au moins 40% des malades atteints d'un cancer papillaire. A noter que dans certaines études, de 60 à 80% des patients ne captant pas l'iode auraient cette mutation.

La prochaine étape sera une étude pré-clinique (c'est-à-dire sur des souris !) pour définir les doses à prendre et le temps de traitement. Ces traitements seraient suivis juste avant et un peu après la cure d'iode pour permettre à l'iode de rentrer dans les cellules thyroïdiennes. Pas de traitement au long cours comme les inhibiteurs de thyrosine kinase, qui sont très efficaces mais avec des effets secondaires souvent importants et graves, et qui ne soignent pas la maladie mais la stopent (ce qui est déjà pas mal !).

Cette approche est différente de celle testée actuellement à l'IGR avec le protocole Meraiode car elle n'essaye pas d'inhiber directement la mutation BRAF, ce qui nécessite d'utiliser des médicaments avec des effets secondaires potentiellement graves et qui exclut donc de fait certains patients. L'ebastine n'a pas d'effet secondaire significatif et le SAHA a des effets secondaires similaires à ceux d'une chimio mais dont on ne ferait qu'une brève utilisation (quelques semaines au maximum). L'indication de ce traitement serait donc plus large que celle des inhibiteurs de BRAF et sans risque à moyen et long terme. On peut même imaginer qu'à terme, cette approche ne soit pas réservée à ceux dont la maladie évolue de manière significative mais qu'elle soit utilisée dès qu'une résistance à l'iode est détectée.

Le papier en question, soumis le 22 juillet pour publication (ok, c'est illisible… d'où mon petit résumé) :
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.21.213967v1Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

Pierre
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Pierre49hors ligne
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 (p537811)
Posté le: 22. Sep 2020, 23:51
Merci. Ce message m'a été utile ! dit : Valériane
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Bonjour à tous,

je complète ce post car j'ai eu une réponse du Prof qui a coordonné les travaux publiés en juillet dernier sur des molécules favorisant la fixation de l'iode.

Si vous suivez le lien donné dans le post précédent vers le site biorxiv, vous verrez que je lui demandais si c'était pour lui une alternative aux traitements inhibiteurs de la mutation BRAF/MEK utilisés dans le cadre du protocole de Phase II Meraiode de l'IGR qui impliquent de prendre 2 molécules, le dabrafenib et le trametinib pendant environ 6 semaines avant la cure d'iode.

Ces traitements seront, s'ils réussissent, assez révolutionnaires pour les cancers réfractaires de la thyroide. Ils ont pour objectif de guérir le patient grâce à l'iode pour ceux qui ne le fixent plus (les réfractaires), ce qui est assez différent des thérapies ciblées au cours desquelles ce type de médicaments sont pris au long cours pour stabiliser la maladie, mais sans détruire nécessairement les cellules malignes. Bref, je voulais savoir si les molécules que cette équipe anglaise vient d'identifier étaient une alternative aux molécules du protocole Meraiode ou si elles pouvaient venir en complément de ces molécules.

Ce qui est sympa avec cette façon nouvelle de diffuser ses travaux scientifiques, via des archives ouvertes, c'est justement de pouvoir interagir directement avec les chercheurs d'un domaine, via les commentaires. Bon, je me suis fait passer pour un spécialiste, sinon il n'aurait probablement pas pris la peine de me répondre. Voici donc la réponse de ce chercheur à ma question (après traduction google de sa réponse en anglais) :

".[...] je pense que ce que nous avons vu avec les précédentes stratégies d'inhibition de BRAF / MEK est une induction significative de l'expression de NIS (ce qui est particulièrement évident dans les modèles précliniques), mais qui ne s'accompagne que d'inductions marquées de la capture d'iodure radioactif dans un sous-ensemble de patients . Notre suggestion est que si de grands progrès sont réalisés avec les inhibiteurs de BRAF / MEK, la combinaison avec l'un des médicaments que nous avons identifiés qui augmentent la fonction NIS en augmentant la protéine NIS au niveau de la membrane plasmique représentera la stratégie combinatoire optimale pour lutter contre le cancer agressif de la thyroïde. Nous pensons également qu'un traitement à ultra-court terme (24 à 48 heures) avant l'administration de radioiodure sera suffisant pour que les médicaments de trafic / protéostase capitalisent sur l'induction par inhibiteur de BRAF / MEK de l'expression de NIS, évitant ainsi les problèmes d'effets secondaires."

Je vous rappelle que la NIS ("Sodium Iodide Symporter") est la protéine, créée (ou pas) dans les cellules thyroidiennes bien différenciées, qui va permettre à l'iode qui circule dans le sang de traverser la paroi de la cellule. Et pour cela, il faut 1/ que le NIS soit bien créée dans la cellule, ce qui dépend de l'ADN présente dans le noyau de la cellule thyroidienne. C'est là où les mutations génétiques peuvent interférer. 2/ que la NIS une fois créée atteigne la paroi de la cellule qu'on appelle la membrane plasmique.

La réponse de ce chercheur résulte de son intuition. Il n'a pas la preuve de ce qu'il avance mais cela lui donne une direction dans laquelle avancer. La prochaine étape pour lui est de déterminer les doses exactes des 2 médicaments identifiées qui seront efficaces et les temps de traitement, d'abord sur des souris. Ce sont les essais dit "pré-cliniques". Puis il faudra qu'il convainquent ses pairs de lancer un essai clinique de Phase I pour tester le procédé sur un petit nombre de patients (une dizaine typiquement). Et ce n'est qu'après cette étape qu'un essai de Phase II pourra recruter des patients, comme le fait Meraiode actuellement, si les essais de Phase I sont concluants.

J'ai aussi fait quelques recherches sur les 2 molécules qu'il identifie. L'une l'ebastine, est un anti-histaminique d'usage courant qui est prescrit à des doses de 10 à 20 mg par jour, avec quelques effets secondaires au niveau cardiaque (allongement du Qt pour les spécialistes, un peu comme la fameuse chloroquine !). L'autre le SAHA est un médicament de chimio, donc pas trop sympa mais en même temps si c'est sur quelques jours, les effets secondaires devraient être limités. Mais quand on lit sa publication, on voit que pour lui le rôle du SAHA est d'inhiber l'action de certaines enzymes, appelées HDAC (histones déacétylases pour les intimes) qui jouent un rôle dans la dégradation de la NIS. Or bien d'autres inhibiteurs de HDAC existent. Il faut dire qu'il y a plusieurs types de HDAC. Le SAHA est ce qu'on appelle un inhibiteur de HDAC large (ou pan-HDAC) qui agit sur un peu tous les types de HDAC. Or il y a une molécule très connue qui a aussi ce type d'action dite "pan-HDAC", c'est la curcumine. On trouve de nombreuses publications sur l'usage de la curcumine dans le traitement de certains cancers. De nombreux essais cliniques sont en cours donc il n'y a pas encore de certitudes sur le sujet mais clairement la curcumine a un rôle d'inhibiteur de HDAC à action large. On a même identifié la dose de 6g de curcumine par jour comme la valeur limite à ne pas dépasser et la plus à même de jouer ce rôle d'inhibiteur. Le principal intérêt de la curcumine est qu'on observe pas d'effet secondaire comme pour le SAHA. Le principal défaut est sa faible bio-disponibilité. Cela siginfie que la curcumine classique, naturelle, passe difficilement la barrière intestinale et qu'on en retrouve assez peu dans le sang. Or si elle n'est pas dans le sang, elle n'aura pas d'effet sur les cellules malignes. Dans une étude récente, les médecins ont d'aillleurs étudié l'effet de la curcumine injectée directement par intra-veineuse dans le sang de malades de cancers pour lesquels on utilise des inhibiteurs pan-HDAC (dont le SAHA !) avec des résultats très probants.

Pour pallier à ce problème, dans le contexte des compléments alimentaires, on trouve maintenant des formulations de la curcumine sous forme de nano-particules qui vont pouvoir passer la barrière intestinale : c'est tout simplement une question de taille. Et il ne s'agit pas de produits de laboratoires mais de "compléments alimentaires" qu'on trouve en supermarché. Comme quoi, il faut se méfier de produits qui peuvent avoir un effet important sur notre santé et qu'il ne faut pas utiliser à la légère. En étant trop gros, les agrégats de curcumine naturels ne passent pas. En réduisant leur taille, ils peuvent passer. Là aussi, plein de choses à étudier expérimentalement.

On le voit bien avec le covid, il ne faut pas croire que la science fasse des miracles et qu'on puisse sauter des étapes. Mais par contre, il est permis d'espérer car les choses bougent. Espérons qu'elles bougeront rapidement pour les membres du forum !

Pierre
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 (p537812)
Posté le: 23. Sep 2020, 07:47
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Pierre49 a écrit:
Bon, je me suis fait passer pour un spécialiste, sinon il n'aurait probablement pas pris la peine de me répondre.


Je ne vois là aucune usurpation Cool
Même si je n'y entends rien, juste un petit mot pour saluer cette somme de recherches et d'informations. Je mesure l'intérêt et l'espoir qu'elle suscite.

Bonne journée Pierre
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Nicole2hors ligne
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 (p537815)
Posté le: 23. Sep 2020, 10:17
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Mais tu es un spécialiste!Bravo!javascript:emoticon('Laughing')
je crois en l'intuition dans la recherche elle a souvent fait avancer les choses et donné des directions à explorer....La recherche en manque sans doute un peu actuellement!
Oui,cela donne espoir dans des avancées réelles pour les traitements!
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Redifférenciation : une avancée majeure ?

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